股票交易的软件 NF1检测助力伴咖啡牛奶斑的复发/难治性前体B淋巴母细胞淋巴瘤3岁患童临床诊疗，确诊NF1病

B淋巴母细胞淋巴瘤（B-LBL）与1型神经纤维瘤病（NF1）并发较为罕见。本文诊断并治疗了 1 例患有NF1且B-LBL复发的儿童股票交易的软件，并回顾了过去 8 年的相关文献。该患者被确诊为IV期前体B淋巴母细胞淋巴瘤伴中枢神经系统 3 期，同时存在双下肢疼痛及活动异常。NF1的诊断基于体格检查、脑部磁共振成像、基因检测及家族史。患者化疗后复发，接受了贝林妥欧单抗（blinatumomab）治疗。贝林妥欧单抗单抗治疗 1 周后，患童双下肢疼痛缓解。完成 2 个疗程的贝林妥欧单抗治疗后，该儿童接受了脐带血移植，至今仍无病生存。本研究结果将为同行治疗NF1合并难治性/复发性B-LBL提供有价值的经验参考。

背 景

1型神经纤维瘤病（NF1）是一种影响多个系统和器官的遗传病，由17号染色体17q11.2上的NF1基因突变引起。NF1基因是一种抑癌基因，编码神经纤维瘤蛋白，该蛋白可使RAS-GTP通路失活并阻断下游信号级联反应，从而抑制细胞生长和增殖。NF1突变导致的神经纤维瘤蛋白功能丧失，会使RAS相关下游信号通路失去负调控，从而引发各种良性和恶性肿瘤，包括淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）——一种罕见且高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型。杂合型NF1基因突变会失去对多个RAS相关下游信号通路的负调控，使其被不适当激活，从而引发各种良性和恶性肿瘤。LBL是一组起源于未成熟T或B淋巴细胞前体的恶性肿瘤。NF1合并LBL较为罕见。本研究旨在描述 1 例NF1伴发LBL的罕见病例，并对过去 8 年开展的相关研究进行文献综述。

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病 例

患童男，3 岁，于 2020 年 11 月入院，双下肢疼痛伴活动受限十余天。体格检查发现躯干（图1a、b）和四肢（图1c、d）存在色素沉着的扁平皮损（诊断为咖啡斑），以及大小为 1.5×1.0 cm的肿大颈部淋巴结。肝肋下 6 cm，脾肋下 3 cm。血常规检查显示：血红蛋白 79.0 g/L，白细胞计数 6.1×10⁹/L，血小板（PLT）计数 55×10⁹/L，偶见幼稚细胞。骨髓细胞形态学检查显示原始细胞占 59%。免疫表型分析显示 28.4% 的CD19+细胞表达HLA-DR、CD10、CD19、CD22及cKappa，部分表达CD20、Kappa及CD79。根据免疫表型结果，该儿童患有CD5-CD10+B系淋巴瘤（图1e-h）。核型分析显示染色体核型正常（46,XY）。类费城基因检查显示EPOR、ABL2、ABL1、CSF1R、PDGFRB及JAK2基因重排阴性、扩增阳性。骨髓活检（图1i-j）和肝活检（图1k）的组织学、形态学及免疫组化标记证实诊断为前体B淋巴母细胞淋巴瘤（precursor B-LBL）。B超和增强CT显示病变累及下颌下腺、肝脏、肾脏、骨髓、上颌窦、额骨及椎体。此外，头颅和脊髓增强磁共振成像显示双侧上颌窦、右侧颞前乳突、右侧额骨、右侧蝶骨翼区及部分椎体存在异常信号；值得注意的是，双侧小脑半球、右侧丘脑及双侧基底节区也检测到异常信号，提示中枢神经系统受累。

▲图1 体格检查、免疫表型和活检结果

基因检测显示，患者17号染色体上的NF1基因存在杂合突变，具体为c.910C>T（p.R304X）。该突变遗传自患者母亲，根据美国医学遗传学学会（ACMG）指南判定为致病性突变。患儿及母亲躯干均有咖啡斑，最终诊断为NF1合并IV期前体B淋巴母细胞淋巴瘤伴中枢神经系统3期（CNS3）。2020 年 12 月 1 日，患儿开始接受中国儿童淋巴瘤协作组-非霍奇金淋巴瘤-2017-淋巴母细胞淋巴瘤（CNCL-NHL-2017-LBL）中危方案化疗，随后采用6-巯基嘌呤+甲氨蝶呤方案维持治疗，并定期行腰椎穿刺及鞘内注射以治疗中枢神经系统白血病。但不幸的是，患儿于 2022 年 3 月 26 日复发，表现为肢体疼痛 15 天及发热 3 天。血常规显示血红蛋白 108 g/L，白细胞计数 5.17×10⁹/L，血小板计数 80×10⁹/L。骨髓形态学及活检显示小梁区淋巴细胞发育异常，原始细胞占比 97%（图1l、m）。免疫表型分析显示CD45dimCD19+细胞占有核细胞的 40.99%。这些结果提示B-LBL/白血病极早期复发，且存在肝、脾、肾及多处骨骼浸润。患儿随后接受中国儿童癌症协作组-复发-急性淋巴细胞白血病-2017（CCCG-relapse ALL-2017）研究方案治疗，一个疗程后骨髓微小残留病（MRD）降至 0.22%。然而，患儿仍持续腿痛，站立及行走困难。经仔细评估后，于 2022 年 5 月 6 日为患儿使用贝林妥欧单抗。治疗 4 天后，腿痛缓解，患儿恢复独立行走能力。1 周后复查显示MRD<10⁻⁴，20 天后PET-CT显示完全代谢缓解。患儿完成另一疗程贝林妥欧单抗治疗后，接受了9/10 HLA配型相合的脐带血移植，中性粒细胞及血小板分别于移植后 14 天和 28 天植入。移植 1 个月后，患儿出现 3 级 2 期皮肤急性移植物抗宿主病（GVHD）及巨细胞病毒血症，经泼尼松治疗、免疫抑制调整及抗病毒治疗后好转。3 个月后，患儿发生 2 级1期肝脏GVHD，经甲泼尼龙治疗后好转。目前患儿已上幼儿园，疾病处于缓解状态，骨髓MRD阴性，骨髓嵌合度为 100%。

文献回顾

表1呈现了过去 8 年1型神经纤维瘤病（NF1）合并淋巴造血系统恶性肿瘤患者的回顾性分析。总体而言，不同研究共评估了 18 例患者，年龄介于 0.8-60 岁之间（中位年龄：13.4 岁）；其中大多数（12/18，67%）为儿童。18 例患者中，8例患有白血病（多为 ≤6 岁儿童），其中 5/8（63%）为幼年型粒单核细胞白血病（JMML），5 例JMML中有 2 例合并黄色肉芽肿。9 例患者患有淋巴瘤（主要为 >14 岁成人）。其中淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）3 例：2 例为T细胞淋巴母细胞淋巴瘤，1 例为B细胞淋巴母细胞淋巴瘤（即本研究病例）；均为儿童。大多数患者（11/18 例）的主要治疗方式为化疗，5 例患者接受了造血干细胞移植（HSCT）。总体预后较差，已报告 7 例死亡。

▲表1 过去8年中报告的与NF1相关的淋巴造血系统肿瘤病例

讨 论

最近的研究表明，1型神经纤维瘤病（NF1）显著增加继发性恶性肿瘤的风险，癌症发生率升高 4-5 倍。NF1患者中继发性肿瘤的相对发生率与普通人群存在显著差异。NF1患者主要发生非霍奇金淋巴瘤（NHL）和白血病。一项英国研究显示，与普通人群相比，NF1患者发生继发性NHL的风险高 3 倍，发生慢性粒细胞白血病的风险高 7 倍。其他研究表明，尽管急性淋巴细胞白血病和NHL的风险升高 5-10 倍，但正常儿童与NF1儿童的继发性慢性粒细胞白血病风险相似。然而，一项重要的芬兰研究与这一发现相矛盾，显示NF1患者的继发性白血病发生率与普通人群相比无升高。因此，需要基于大规模流行病学研究进一步证实。

对过去 8 年NF1合并淋巴造血系统肿瘤研究的文献综述显示患者群体更年轻。同样，NF1继发性白血病在较年轻人群中更常见，其中幼年型粒单核细胞白血病（JMML）是最常见的合并增殖性疾病，有 2 例合并幼年黄色肉芽肿（表1）。在所有病例中，2 例急性淋巴细胞白血病患者（均为 <5 岁儿童）无NF1家族史。据报道，家族性NF1患者倾向于发生髓系白血病，而散发病例更可能发生淋巴细胞白血病。此外，NF1与淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）的合并发生仍极为罕见，文献中仅报道 2 例T细胞淋巴母细胞淋巴瘤，而本研究病例是过去8年中1例B细胞淋巴母细胞淋巴瘤（B-LBL）。NF1患者合并恶性肿瘤的自然病程通常与普通人群中观察到的同类恶性肿瘤不同。因此，为NF1合并恶性肿瘤患者制定合适的治疗策略仍是一项挑战。在当前临床实践中，NF1合并恶性肿瘤患者的治疗方式与非NF1患者相同。儿童复发/难治性LBL预后不佳，发病率较高，生存率仅为 10%-30%，因此需要改进这些患者的治疗方案。目前，造血干细胞移植（HSCT），尤其是脐带血移植，是儿童难治性/复发LBL的关键治疗方法。移植前达到完全缓解状态对预后至关重要，微小残留病（MRD）水平与白血病移植后的累积复发率高度相关。免疫治疗（包括嵌合抗原受体T细胞疗法、奥加伊妥珠单抗[inotuzumab ozogamicin]和贝林妥欧单抗）是难治性/复发白血病的一线治疗手段，旨在降低MRD并实现持久完全缓解。贝林妥欧单抗——一种具有显著缓解效果且副作用有限的双特异性T细胞衔接器抗体——靶向表达CD3的T细胞和CD19阳性B系肿瘤细胞，诱导T细胞活化和肿瘤细胞裂解，已被证明可改善复发白血病儿童的生存率。贝林妥欧单抗缓解后桥接HSCT是难治性/复发白血病的重要治疗策略。该患者实现了持续缓解，骨髓MRD阴性，供体嵌合度为 100%。移植后并发症包括3级皮肤急性移植物抗宿主病和巨细胞病毒血症，均得到成功处理。患童目前就读于幼儿园，移植后 3 年仍无病生存。仍需进一步随访和更大样本量的研究。

本病例为贝林妥欧单抗清除MRD后桥接脐带血移植治疗NF1相关复发/难治性B-LBL提供了宝贵参考。我们的患者对该治疗应答良好，截至本报告撰写时仍处于疾病缓解状态。

NF1/2基因突变高深度检测，覆盖了NF1和NF2基因的全部外显子区以及内含子外显子毗邻区域，检测点突变和小片段插入缺失变异，≥1000X高深度测序病变组织或外周血血细胞等样本，精准检出低频突变，助力发现嵌合（镶嵌）变异。除此之外，NF1/2基因大片段重排检测可避免漏检。

表1 NF1/2基因变异检测系列项目

注：

1.根据既往专家共识，神经纤维瘤共分为3种类型，其中NF1基因变异相关的I型和NF2基因变异相关的II型，共约占99%，其余约1%的患者是与SMARCB1和LZTR1基因变异相关的施万细胞瘤病。因此，上述项目，仅用于主要神经纤维瘤患者基因变异检测。若临床要求3种类型神经纤维瘤相关基因的胚系变异都覆盖，可以送检遗传性肿瘤625基因检测。

2.建议优先同时送检上述2个项目，全面检测NF1/2基因变异。当然，也可以先送检NF1/2基因变异检测，若检测结果为阴性，再送检NF1/2基因大片段重排检测。

3.建议优先考虑正常样本，例如外周血，同时送检上述2个项目。若检测结果为阴性，再考虑送检2个解剖学位置不相关的病灶组织，送检上述2个项目。病灶组织通常是指神经纤维瘤、神经鞘瘤、来源于咖啡牛奶斑的黑色素细胞等。

4.外周血或口腔拭子送检，若检出NF1/2突变且变异丰度约为50%，则提示为胚系变异，若检出NF1/2变异且变异丰度显著低于50%，则结合临床症状等其他NF1/2诊断标准，考虑为镶嵌变异。

5.肿瘤组织样本送检，若检出NF1/2疑似胚系变异，需进一步送检外周血进行验证。若检出NF1/2变异，且变异丰度显著低于50%，建议用其他解剖学位置不相关的病灶组织送检，进一步验证是否为镶嵌变异。

基因

参考文献：

Li H股票交易的软件, Leng Y, Gu Y, Han Y, Zhao Y, Ding G, Wang H. Neurofibromatosis Type 1 with Relapsed/Refractory Precursor B-Lymphoblastic Lymphoma: Case Report and Literature Review. Case Rep Oncol. 2025 Jun 19;18(1):994-1003. doi: 10.1159/000546996. PMID: 40692983; PMCID: PMC12279345.

发布于：江苏省

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